北京中医医院延庆医院骨伤科非甾体药物应用分析

高 嵩 金 合 孙思伶

北京中医医院延庆医院 北京 102100

疼痛是组织损伤或与潜在的组织损伤相关的一种不愉快的躯体感觉和情感经历，疼痛是主观的，包括感觉和情感的反应，这种反应是神经末梢痛觉感受器受到伤害和病理刺激后，通过神经冲动传导到大脑皮质而产生的[1]。慢性疼痛是21 世纪全球的主要健康问题，世界卫生组织于2000 年明确提出慢性疼痛是一类疾病，世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压4 大生命体征之后的第5大生命体征，有国外研究显示[2]，50%的65岁以上的社区老人经历疼痛，在护理院老人疼痛发病率高达80%，最常见是骨关节及背部疼痛，尤其下腰部和颈肩部疼痛、骨骼肌疼痛、周围神经疼痛及慢性关节痛。随着我国老龄化社会的到来，骨关节疾病等数量逐年攀升，关节疼痛影响生活质量的状况尤为突出，加上肿瘤、创伤等因素，骨伤科诊治患者中与功能恢复一样，疼痛也成为最受关注的治疗目的之一。

1 我院应用NSAIDs药物概况

我院现有骨科常用的NSAIDs药物有：洛索洛芬钠、布洛芬缓释胶囊、布洛芬凝胶、双氯芬酸二乙胺乳胶剂、双氯芬酸钠肠溶片、吲哚美辛栓、美洛昔康、氨酚待因、洛芬待因缓释片、阿司匹林肠溶片、氨糖美辛、注射用氯诺昔康等。虽然不全面，但是基本上满足临床需要。为了提高用药的合理和安全性，下面将分析我院2018年骨伤科NSAIDs药物的应用情况。

根据医院计算机系统抽取骨伤科自2018年1月1日至2018年12月31日处方6226张，对其中应用NSAIDS处方，统计患者的性别、年龄、诊断、药品名称、剂型、规格、给药途径、使用次数、用药时间等，采用世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（DDD）对数据进行分析。DDD指当一种药物用于其主要适应证时， 成人使用该药物的平均日剂量。本文主要依据《新编药物学》（17版）以及药品说明书来确定临床用药剂量[3]。用药频度（DDDs）按下式计算： DDDs＝非甾体抗炎药应用数量/药品的DDD值；DDDs越大，则说明使用频率也越高；反之，则越低。日均费用（DDC）＝该药年总销售金额/该药的DDDs，表示临床使用该药的日费用。排序比＝药品销售金额排序/DDDs排序， 反映药品销售金额与DDDs的同步性，排序比的比值越接近1，说明同步性越好，该药既有社会效益又有经济效益。比值＞1时， 表明该药与同类药品相比价格低廉；反之则表明药品价格相对较高[4]。

表1 应用NSAIDs药物的年龄分配情况

表2 NSAIDs药物应用处方统计

表3 各NSAIDs药物DDD值、DDDs等情况

注：1.绝大部分外用制剂无DDD值；只有少数直肠给或妇科阴道给药的制剂有DDD值；2.凡DDD值为加粗斜体的是由《中华人民共和国药典》、《新编药物学》和药品说明书中的成人每日常用平均剂量计算出的。

从我院骨伤科使用NSAIDs的人群分布，主要集中在51-60岁，其次是61-70和41-50岁，反映出在这个年龄阶段，骨关节疾病发病率及疼痛发生较高，71岁以上使用下降，是考虑到NSAIDs对65岁以上人群不良反应发生率高，风险加大，所以用量减少。在西药处方统计中，NSAIDs处方在西药处方占33.20%，说明NSAIDs在骨科治疗疼痛中，起到非常重要作用，占据前三位的分别是美洛昔康、洛芬待因和布洛芬凝胶，美洛昔康属于COX-2抑制剂，对消化系统影响微弱，洛芬待因为复方制剂含布洛芬和可待因，镇痛作用增强，布洛芬凝胶透皮吸收好，联合用药可减少口服用药剂量，减少药物不良反应，从用药频度（DDDs）数据分析美洛昔康分散片、洛索洛芬钠片和布洛芬凝胶使用频度高。而传统的NSAIDs药物，如吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸等，这些药物在缓解炎症的同时也产生了较强的不良反应，因此临床应用频度较小，DDDs排序偏后。同时从排序比数据分析，洛索洛芬钠片、美洛昔康分散片、布洛芬凝胶排序比均为2，双氯芬酸钠肠溶片、吲哚美辛栓排序比也＞1，表明这些药品与同类药品相比价格低廉；而布洛芬缓释胶囊、双氯芬酸二乙胺乳胶剂、氨酚待因片（I）、氨糖美辛肠溶片排序比均为1，说明这几种药同步性越好，该药既有社会效益又有经济效益。

我们也观察到骨伤科局部经皮用药的比例并不高。用药疗程虽然不能细致分析，但中成药和饮片的使用，临床观察减少了NSAIDs药物的用药时间和用量。非甾体类抗炎药物目前在骨伤科临床中广泛应用，用药基本合理

2 讨论

2.1 NSAIDS药物作用机制及分类

疼痛治疗中药物治疗占有重要的角色，中医中药具有一定的优势，但是不可否认非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）是临床用于治疗各种慢性疼痛应用最多的药物，具有良好的解热、镇痛、抗炎、抗凝、抗风湿作用，一般认为[1]作用机制是通过抑制环氧化酶(COX)，阻止花生四烯酸( AA)转化为前列腺素(PGs)和血栓素( TXA2)，从发挥作用。COX有COX-1和COX-2两种同工酶，其中COX-1主要存在于血管、胃、肾脏等组织中，作用是促进生理需要的PGs合成，在调节外周血管阻力和维持肾血流量、以及胃肠道粘膜完整性和调节血小板功能等方面发挥重要作用；COX-2为诱导酶，能被各种化学、物理和生物因子损伤所诱导，主要在炎症细胞中表达，对炎症中PGs 的释放起主导作用，促进了炎症反应和组织损伤。

NSAIDS药物从发展过程来看[5]，第一代是布洛芬、双氯芬酸为代表；第二代是阿西美辛、舒林酸、对乙酰氨基酚等；第三代是美洛昔康等COX-2抑制剂。可分为三大类[6]：一是非选择性COX抑制剂，代表药物有奈普生、吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸钠、布洛芬等，通过抑制花生四烯酸代谢中的COX-1和COX-2，减少前列腺素的合成,具有解热、镇痛、抗炎作用；二是选择性COX-1抑制剂，代表药物为低剂量阿司匹林。阿司匹林低浓度能抑制COX-1活性，减少血小板中血栓烷A2(TXA2)的生成，有抗血小板聚集和抗血栓形成作，目前阿司匹林主要用于低剂量预防心脑血管类疾病；三是选择性COX-2抑制剂，代表药物有尼美舒利、美洛昔康、罗非昔布、塞来昔布。本类药物高度选择性抑制COX-2的活性，对COX-1几乎无作用，不影响胃肠黏膜中前列腺素的合成，降低和减轻了长期用药对胃肠道黏膜的损伤,避免了其他非甾体抗炎药的消化道溃疡和胃出血等不良反应。(选择性COX-2抑制剂在一定剂量下对COX-1无影响，但在高剂量时，则出现有临床意义的与COX-1相关的副作用)

2.2 NSAIDS药物的临床应用

2.3 抗炎作用：对类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎等及继发于其他结缔组织病的关节疼痛等；感染类疾病如扁桃体炎、呼吸道感染和泌尿系感染等导致的反应性关节炎；肌肉软组织急慢性损伤等。

2.4 镇痛作用：用于术后、癌性和神经性疼痛等的治疗。还可用于治疗痛经。

2.5 预防心、脑血管疾病：长期口服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患者，可降低非致命性卒中和心肌梗死发生率。

2.6 防治肿瘤 流行病学研究已证实，长期应用NSAIDs可使结直肠癌或腺瘤的危险性或死亡率下降30%～50%，并发现应用NSAIDs与食管、胃、乳腺、前列腺、膀胱和卵巢癌的死亡率降低有关[6]。

2.7 防治阿尔茨海默，有研究表明，长期应用NSAIDs对65岁以上的老年人认知功能有保护作用[6]。作用机制主要与NSAIDs抑制COX而产生抗炎及抗血栓作用有关

2.8 对脑损伤后炎症有一定的影响，脑损伤后炎性介质血小板激活因子迅速产生，并诱导COX-2增加。该因子受一种血小板激活因子拮抗剂和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱导 COX - 2。

3 NSAIDS药物的不良反应

3.1 消化道损害：主要表现为胃十二指肠糜烂、溃疡及胃肠道穿孔和出血，消化道溃疡的发生率约为 15%～ 30%，传统观点认为NSAIDs引起消化道不良反应的重要原因为其抑制COX-1使具有保护胃肠道粘膜和抑制胃酸分泌作用的 PGE2和PGI2的生物合成减少。临床也有使用特异性COX-2抑制剂塞来昔布出现胃肠道穿孔的报道。研究发现，COX-2在溃疡边缘上皮细胞上高度表达并参与上皮再生，提示其可能与溃疡愈合有关。可以推测，在已存在胃肠道损伤和损伤因素时，COX-2的抑制也可能引起或加重胃肠道副作用。

3.2 肾毒性：是传统NSAIDS 和新型选择性COX-2抑制剂最常见的不良反应。其发生率为 3%～ 5%。临床表现有血清肌酐、尿素氮和钾增高、体重增加。体重增加同时，伴尿量减少引起的末梢水肿、高钾血症。这是NSAIDS引发的急性肾功能衰竭的基本特征。临床最常见的是非无尿性肾衰竭、肾病综合征、肾功能不全、肾乳头坏死及间质性肾炎等。轻者停药后可恢复，少数患者可致死[4]。 NSAIDS对肾脏的不良反应机制主要是抑制前列腺素的合成，使肾脏灌注和肾小球滤过率下降;，排钠利水减少，以致钠潴留，减少对肾素-血管紧张素- 醛固酮系统的活性，造成低肾素-低醛固酮，以致高血钾。新型选择性NSAIDS比传统NSAIDS对COX-2有更强的抑制作用。而且对肾脏和全身性COX-2活性的影响所导致的前列腺素减少，同样会对肾脏带来不良反应。据文献报道，塞来昔布和罗非昔布会导致非无尿性急性肾功能衰竭，舒林酸和双水杨酸酯是较适合的抗炎药。

3.3 导致心血管病的风险：常见临床症状有心悸、高血压、下肢水肿等。罗非昔布25mg，连续使用18个月后发生严重心脑血管事件( 包括心肌梗死和脑卒中) 的风险显著增加，塞来昔布具有心血管病的危险、出血危险、非致命性心肌梗死和非致命性休克。

3.4 肝脏不良反应：保泰松可导致黄疸、胆汁淤积和肝细胞损害,甚至死亡。对乙酰氨基酚长期大量服用或服用期间饮酒，可导致严重肝毒性，尤以肝坏死为常见。总病死率为 1%～ 2%[1-2]。尼美舒利可导致肝损害,临床症状按先后顺序包括：皮疹、恶心、呕吐、皮肤黄染。系列生化指标显示轻度转氨酶升高，肝功能异常等。双氯芬酸涉及急性肝炎、胆汁淤积性肝炎及罕见自身免疫特征的慢性肝炎。布洛芬有肝毒性症状，多为急性肝炎和混合性肝损害,也有致胆汁淤积、胆管消失综合征和亚急性暴发性肝炎的报道。使用舒林酸的患者,发生肝损害多为胆汁淤积性肝炎，少数为混合型肝损害或未定性肝炎。多数NSAIDS导致肝损害的机制为特异体质反应，由于药物引起的超敏反应或个体对药物的代谢异常所致，其特点是发生率低，与剂量无关，潜伏期较长，数周至数月，其发生不可预测，

3.5 中枢神经系统的不良反应：有嗜睡、神情恍惚、头痛、头晕、耳鸣和视力减退等。如阿司匹林可致耳鸣、听力减退、超剂量可造成昏迷。老年人应用吲哚美辛、布洛芬、萘普生可发生神情恍惚。

4 不良反应防治对策

开发新产品与新剂型是防治非甾体抗炎药物不良反应的对策之一。如研制控释制剂，该剂型既可减少普通制剂在短时间内大量释放而引起的胃肠刺激症状，又方便了患者服药。目前较常用的有布洛芬缓释剂，双氯芬酸缓释剂，萘普生缓释剂等。但是，这种剂型在降低胃肠出血、穿孔等严重不良反应方面并无显著疗效。或者是研制外用剂型可避免药物对胃肠的直接刺激。因药物集中作用于患处，血中浓度较低,，很少引起内脏损害。常用品种有扶他林乳胶剂、优迈霜、吡罗昔康凝胶等。这种剂型仅适用于局部抗炎镇痛。且疗效并不理想。另外，目前有新的几种解决对策：(1) 开发新的无活性的前体药。无活性的NSAIDs前体,对胃肠粘膜的生理性PGs的合成影响较小，故不良反应发生率较低，萘丁美酮即是一种无活性的前体药，据报道该药的不良反应较双氯芬酸、吡罗昔康等明显减少。(2)研制复方制剂。根据NSAIDs不良反应的发生机制，将防止NSAIDs不良反应的药物与其制成复方制剂，可减少停药的不良反应，如奥湿克 ( A r t h r o t e c ) 每片含双氯芬酸50 m g 和米索前列醇( Mi s o p r o s t o l ) 200μg，治疗风湿性关节炎的疗效与单用双氯芬酸相同，但胃肠道不良反应发生率较后者明显降低。( 3) 开发新的NSAIDs根据 COX理论，研制高度选择性的COX-2抑制剂已成为开发新型NSAIDs的一个热点。高度选择性COX-2抑制剂对血小板功能无明显影响，亦无明显胃肠道等不良反应。能够释放一氧化氮(NO)的NSAIDs 是另一个研究的热点，目前认为，NO也是一种胃肠粘膜防御的重要介质，其在胃肠道的作用与PGs基本相同，且两者具有协同作用。因此，将一个具有NO释放作用的化学结构基团与NSAIDs相连接，有可能降低其毒性作用。研究表明，具有NO释放作用的氟吡洛芬、酮基布洛芬、萘普生、双氯芬酸等(统称为NO -NSAIDs)，即使反复服用数周亦无明显胃肠道损伤。NSAIDs发生不良反应的高危因素有：年龄大于 65岁，既往有溃疡病、肾病、肝病等病史，使用糖皮质激素或抗凝剂，饮酒、吸烟、饮浓咖啡和酸性饮料以及长期、大剂量或联台使用NSAIDs等。如有上述危险因素而又必须应用NSAIDs则要特别注意监测 NSAIDs的不良反应。若经济条件和供药许可，应尽可能选用选择性或主要作用于COX-2的药物。

5 结语

临床上使用NSAIDs应注意：①严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用。能用小剂量能达到治疗目的，则不应大剂量应用。避免长期应用或重复用药。采用内服+外用联合用药，减少药物不良反应；局部经皮非甾体抗炎药可提供良好的疼痛缓解水平，而无与口服非甾体抗炎药相关的系统性不良事件。②既往有溃疡病的患者，慎用或避免使用NSAIDs。必须使用时，应联合胃黏膜保护药物；③关注NSAIDs增加心血管疾病的风险。④老人、儿童要慎用。制订合理的用药方案，合理选用不良反应小的品种和剂型。⑤加强临床药师和药房审方，杜绝不合理应用，避免或减少不良反应的发生。

NSAIDs药物本身既具有双重作用，明确其可能出现的不良反应，临床应根据患者的疾病情况选择合适药物，同时配合中医中药的合理应用，可以减少NSAIDs量，并减少药物不良反应的发生，做到合理用药。

参考文献：

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